新たなアルツハイマー治療薬【APC-100】

【APC-100】開発ストーリー

私達の幹細胞研究は1990年にアルツハイマー病に代表される神経変性疾患の患者で、どうして動物で効果のある治療薬が殆ど効かないのかと疑問を抱いたことから始まりました。神経変性疾患を持つ患者さんの脳では大量の神経が脱落しているのでいくら薬物を投与しても実験動物と異なり反応しないのではと考え、神経幹細胞の研究で神経細胞の再生を目指しました。

そして世界に先駆け、ヒト胎性神経幹細胞の移植で神経が再生され、老化ラット記憶障害モデル（NeuroReport.12:1127-1132）や猿の脳梗塞モデル (J Neurosurg.105(1):96-102) で行動改善が起こることを証明しました。

研究結果は世界で話題となり新たな治療法として注目を浴びました。

しかし大量にヒト胎児の神経幹細胞を得る事は倫理的にも問題があり、
その移植による免疫反応を抑えることは困難です。
そこで、自家の成人幹細胞の利用が必要と考えるようになりました。

最初に着手したのが細胞の「記憶」を修正することで、患者自身の骨髄に存在する間葉系幹細胞から神経を再生することでしたが、その効率は低く治療に使えるものではありませんでした(Restor Neurol Neurosci.22(6):459-68)。そして、 2004年に成人幹細胞から、多能幹細胞が作ることに成功し目標の細胞に分化させる方法を発明、特許を取りました(US　Patent #8192988 ＃8080420)。

2007年4月20日発行 【LIFE SCIENCE TECHNOLOGIES】 に掲載された記事

Not implicated in Yamanaka’s study was nanog, which like oct3/4 and sox2 is also a key transcriptional regulator in pluripotent cells. Kiminobu Sugaya, director of the Stem Cell Laboratory at the University of Central Florida, has presented data at meetings showing that adult mesenchymal stem cells-bone marrow-derived cells that are predestined to form connective tissues like bone and cartilage-can be dedifferentiated into embryonic-like stem cells by expression of nanog.

According to Kevin Eggan, assistant professor of molecular and cellular biology at Harvard University, others have shown that nuclear reprogramming during cell fusion can likewise be made more efficient by overexpression of nanog in mouse embryonic stem cells.

https://www.science.org/site/products/lst_20070420.pdf

患者自身の細胞からあらゆる細胞が作れるので、この技術で全てが解決するかに見えました。

しかし、これにも問題が有りました。
それは腫瘍が出来ることでした。

そして、老齢患者の頭蓋に穴を開けて細胞を注入すること自体が非常な負担となると考えました。

そこで更なる研究を行い・・・

多くの人達がつい最近までアルツハイマー病の原因と考えていたアミロイドβ(Aβ)の前駆タンパク(APP)が高濃度になると神経幹細胞をグリアに分化させ、神経の再生を阻害することを発見しました。

そして、アルツハイマー病治療薬としてNIHが開発した薬物フェンセリンでアルツハイマー病モデルマウスを処理するとAPPの脳内濃度が下がり神経幹細胞が神経に分化することを発見。
(PNAS 104(30):12506-11)

フェンセリンと内因性の神経幹細胞を増加させる低分子化合物【KS-217】を併用する事でAPPトランスジェニックマウスの脳で神経の再生が行われ、迷路試験での行動が改善する事を示しました。
神経変性疾患を治療への可能性を見出しました。

アミロイドβ・タウ仮説とは異なる
新たなアプローチの治療薬【APC-100】

【様々な疾患への適応の可能性へ向けて】

APPが神経幹細胞をグリアに変えてしまう機序を明らかにし、多くの神経損傷の病理に関与していることを解明（論文発表）。KS-217とそのシグナル伝達阻害薬を併用することで、多くの疾患への適用を期待。
＊2020年8月末・特許出願＊

【特許概要】

1.Methods and materials for increasing potency of cell (US62190104- 10/22/2004)
2.Use of modified pyrimidine compounds to promote stem cell migration and proliferation （7,687,505 – 03/30/2010、8,273,756 – 09/25/2012、9,084,789 – 07/21/2015）
3.Drug treatment to increase stem cell population（2473503 – 01/05/2010、1471918 – 07/19/2017、603 50 413.2 – 07/19/2017、1471918FR – 07/19/2017、1471918UK – 07/19/2017。JP4623967B – 11/12/2010、5414626 -11/22/2013）
4.Vigor enhancement via administration of pyrimidine derivatives　（2,670,341- 05/26/2015、2324023 – 07/21/2016、602007047544.9 – 08/17/2016、2324023FR – 08/17/2016、2324023UK – 08/17/2016、HK1158204B – 11/24/2017）
5.Compositions for treating or delaying the onset of hair loss　（8,791,128 – 07/29/2014、2,736,018 – 11/03/2015、2326330 – 01/07/2015、602009028877.6 – 04/17/2015、2326330FR – 04/17/2015、2324023UK – 04/17/2015、5555922 – 06/13/2014）
6.Composition and method for corneal proliferation (61/620,915-4/5/2012)
7.A method of biasing implanted human neural stem cells away from differentiation into glial cells by(+)phenserine to modulate the concentration of soluble βapp in tissue or CSF (US9095573 – 8/1/2006)
8.Combination therapy to improve brain function or promote neurogenesis for treating neurodegenerative conditions（16/307, 781- 12/06/2017）

論文

Secreted type of amyloid precursor protein induces glial differentiation by stimulating the BMP/Smad signaling pathway,
Young-don Kwak; Brandon James Hendrix and Kiminobu Sugaya*,
BBRC 2014, 447 (3) 394- 9
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0006291X14005993?via%3Dihub

Involvement of notch signaling pathway in amyloid precursor protein induced glial differentiation,
Kwak, Y. D., Marutle, A., Dantuma, E., Merchant, S., Bushnev, S. and Sugaya, K*
2011 Eur J Pharmacol 650(1) 18-27
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0014299910008964?via%3Dihub

Amyloid-β Precursor Protein Induces Glial Differentiation of Neural Progenitor Cells by Activation of the IL-6/gp130 Signaling Pathway.
Kwak YD, Dantuma E, Merchant S, Bushnev S, Sugaya K.*
2011 Neurotoxicity Research. 18(3-4) 328-38
https://link.springer.com/article/10.1007/s12640-010-9170-6

“Stem Cell Biology in the Study of Pathological Conditions.” 2010 Neurodegenerative Diseases
Sugaya, K.*: 7(1-3): 84-87.
https://www.karger.com/Article/Abstract/285512

MCP-1 involvement in glial differentiation of neuroprogenitor cells through APP signaling. Brain Res Bull.
Vrotsos EG, Kolattukudy PE, Sugaya K*.
2009 Apr 29;79(2):97-103
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0361923009000148?via%3Dihub

How to approach Alzheimer’s disease therapy using stem cell technologies. J Alzheimers Dis.
Sugaya K*, Merchant S.
2008 Oct;15(2):241-54. Review
https://content.iospress.com/articles/journal-of-alzheimers-disease/jad00902

Mechanism of glial differentiation of neural progenitor cells by amyloid precursor protein. Neurodegener Dis.
Sugaya K.* 2008;5(3-4)
https://www.karger.com/Article/Abstract/113693

Modulation of human neural stem cell differentiation in Alzheimer (APP23) transgenic mice by phenserine.
Marutle A, Ohmitsu M, Nilbratt N, Greig NH, Nordberg A, Sugaya K*.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Jul 24;104(30):12506-11
https://www.pnas.org/content/104/30/12506.long

Choumrina Practical Issues in Stem Cell Therapy for Alzheimer’s Disease. Current Alzheimer Research
Sugaya K.*, Y.D. Kwak, O. Ohmitsu, A. Marutle, N.H. Greig and E.
2007; 4(4):370-37
https://www.eurekaselect.com/78801/article

Stem cell strategies for Alzheimer’s disease therapy.
Sugaya K*, Alvarez A, Marutle A, Kwak YD, Choumkina E:
Panminerva Med. 2006 Jun;48(2):87-96
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16953146/

Amyloid precursor protein regulates differentiation of human neural stem cells. Stem Cells
Kwak YD, Brannen CL, Qu T, Kim HM, Dong X, Soba P, Majumdar A, Kaplan A, Beyreuther K, Sugaya K*.
Dev. 2006 Jun;15(3):381-9
https://www.liebertpub.com/doi/abs/10.1089/scd.2006.15.381

Amyloid precursor protein is involved in staurosporine induced glial differentiation of neural progenitor cells,
Kwak, Y-D, E. Choumkina and K. Sugaya*
Biochem Biophys Res Commun, 2006, 344 (1) 431-7.
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0006291X06005584?via%3Dihub

Neuroreplacement therapy and stem cell biology under disease conditions.
Sugaya, K.*
The Journal Cellular and Molecular Life Science. 2003, 60: 1891-1902.
https://link.springer.com/article/10.1007/s00018-002-3014-y

Stem cell strategies for neuroreplacement therapy in Alzheimer’s disease.
Sugaya, K* and C. Brannen
Medical Hypotheses, 2001, 57: 697-700
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0306987701914240

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